Онтогенез. От клетки до человека - Джейми Дейвис (2017)

Системы обнаружения повреждений стволовых клеток могут давать сбой, и тогда даже эти клетки могут быть затронуты мутациями. Многие из этих мутаций «молчащие», то есть они не сказываются на поведении клетки, но некоторые могут оказаться серьезными. Мы уже говорили о важности системы WNT-сигнализации в управлении скоростью деления стволовых клеток кишечника и их дочерних клеток и отметили, что у мышей мутации, принудительно запускающие WNT-сигнализацию в этих клетках, приводят к сильному увеличению темпа пролиферации. Кишечные опухоли – третий по распространенности вид рака у людей, и большинство из них связано с активирующими мутациями в системе WNT-сигнализации.[360] К моменту образования агрессивной, распространяющейся опухоли в клетках уже есть и другие мутации, но частота встречаемости мутаций WNT заставляет полагать, что именно они являются основной причиной этого вида рака.

По крайней мере при некоторых видах рака толстой кишки нормальная схема работы стволовых клеток кишечника, которые возобновляют свою популяцию и дают начало пролиферативным дочерним клеткам, сохраняется даже тогда, когда клетки мутировали и образовали опухоль.[361] С этого момента размножение стволовых клеток выходит из-под контроля, и точно так же ведут себя их дочерние клетки. Однако если мутировавшие стволовые клетки могут поддерживать свою популяцию, их дочерние клетки после многократного деления исчерпывают себя и погибают, вытесняемые более поздними дочерними клетками. Аналогичным образом раковые стволовые клетки могут образовать новую опухоль при пересадке другому животному, а другие клетки опухоли не могут.[362] Поскольку нормальное строение стенки кишечника при опухоли нарушено, действия мутировавших стволовых клеток и их дочерних клеток уже не имеют анатомического смысла, но их основная логика сохраняется. Кроме того, стволовые клетки сохраняют «привычку» поддерживать себя в хорошей форме.[363] Раковые опухоли, которые нельзя удалить хирургическим путем, как правило, лечат с помощью химиотерапии, то есть с помощью препаратов, которые токсичны для делящихся клеток. Проблема в том, что стволовые клетки отлично умеют избавляться от этих препаратов и устранять вызванные ими повреждения. Кроме того, хотя стволовые клетки продолжают делиться, они обычно делятся гораздо медленнее, чем дочерние клетки, которые (в норме) должны выйти из крипты. В кишечнике здорового человека стволовые клетки делятся примерно раз в четыре дня, а их дочерние клетки, которые продвигаются по крипте, – примерно раз в двенадцать часов. Таким образом, стволовые клетки в меньшей степени подвержены воздействию препаратов, направленных на делящиеся клетки, а также лучше их выводят. Таким образом, существует реальная опасность того, что лекарства уничтожат всю опухоль кроме самих стволовых клеток, которые, учитывая их уникальную способность образовывать новые опухоли, следовало бы убить в первую очередь. При раке этого типа рецидив опухоли после нескольких лет кажущейся свободы от болезни связан с выживанием небольшого числа стволовых клеток.

Следует подчеркнуть, что, несмотря на убедительные аргументы в пользу того, что определенные опухоли связаны с мутациями стволовых клеток, далеко не все онкобиологи согласны, что эта модель описывает все виды рака или хотя бы их большинство.[364],[365] Этот вопрос необходимо разрешить как можно скорее, так как ответ на него помог бы определить стратегию разработки методов лечения, которые, возможно, должны быть прицельно направлены на стволовые клетки. Учитывая, что у каждой стороны есть веские доводы, может просто оказаться, что в основе одних видов рака лежат раковые стволовые клетки, а в основе других – нет. Тогда первоочередной задачей онколога должно стать выяснение того, какой тип опухоли имеет пациент.