Онтогенез. От клетки до человека - Джейми Дейвис (2017)

Возникновение разнообразных TCR порождает интересную проблему. Выбор TCR-специфических молекул для связывания зависит от точной последовательности аминокислот в белках, которые входят в состав TCR.[323] Как и во всех белках, последовательность аминокислот определяется последовательностью нуклеотидов (азотистых оснований) в гене. В принципе, животное может научиться создавать несколько видов рецепторов, имея несколько версий гена, немного отличающихся нуклеотидной последовательностью. Этот подход действительно используется во многих семействах сигнальных рецепторов, участвующих в развитии, но для адаптивной иммунной системы он не годится. У нас около двадцати пяти тысяч генов, а адаптивной иммунной системе требуются миллионы различных TCR. О добавлении миллионов новых генов в геном не может быть и речи по многим причинам. Во-первых, копирование такого большого количества генов при делении клеток будет слишком затратно, во-вторых, такой геном будет нестабильным из-за рекомбинации, которая происходит между похожими участками ДНК, и, наконец, это дополнительное количество ДНК просто не поместится в клетку.

Т-клетки выходят из этой тупиковой ситуации следующим образом. Имея лишь один основной ген для каждого из двух типов белковой цепи, которые, объединяясь, образуют TCR, они проявляют крайнее пренебрежение всеми биологическими «правилами»: каждая клетка сознательно мутирует и перестраивает часть гена TCR. У них есть особый набор ферментов, которые реорганизуют именно этот участок только этого гена. Итогом процесса, включающего несколько сложных шагов, является то, что каждая Т-клетка создает TCR на основе генов со случайной последовательностью оснований именно на том участке, который определяет, с чем будет связываться TCR. Каждая клетка может создать только одну версию TCR.

Минусом такого случайного характера образования TCR является то, что многие из версий TCR не смогут образовать даже слабые связи и, следовательно, будут бесполезны. Некоторые из них смогут распознавать фрагменты опасных микроорганизмов, что ценно для защиты организма. Другие будут распознавать нормальные ткани организма, что в лучшем случае бесполезно, а в худшем опасно. Именно поэтому первым аспектом обучения в адаптивной иммунной системе является удаление бесполезных или опасных TCR, а значит, и их носителей – Т-клеток.[324] Молодые Т-клетки, которые только что перетасовали нуклеотиды в генах случайным образом и начали производить TCR, находятся в тимусе, в окружении клеток, на поверхности которых находится множество фрагментов белков, характерных для данного организма. У TCR имеется множество шансов для распознавания этих фрагментов, если они ему подходят. На данном этапе жизнь каждой Т-клетки зависит от стимуляции TCR, но стимуляция не должна быть слишком сильной. TCR, не образующий связей ни с чем, судя по всему, бесполезен, и поэтому клетка-носитель убивает себя. Ясно, что, если TCR реагирует слабо и связывается спорадически, он может обнаруживать фрагменты молекул, но не слишком эффективно. Однако это обнадеживает, ведь слабое обнаружение фрагмента нормального белка означает, что TCR, по крайней мере, работает и есть вероятность, что он сможет обнаружить фрагмент какого-то бактериального или вирусного белка намного лучше. Поэтому такие клетки будут жить, созревать и распространяться по организму. Если TCR образует прочные связи еще в тимусе, это означает, что он с высокой точностью распознает фрагменты нормального белкового материала. В этом случае он либо совершит самоубийство, либо научится подавлять активность в отношении таких фрагментов. В любом случае иммунная система не будет действовать против самого организма.