Онтогенез. От клетки до человека - Джейми Дейвис (2017)

Таким образом, клетки, которые проходят стадию гаструляции раньше, «включают» HOX-гены слева (см. рис. 28). Клетки, подвергшиеся гаструляции позже, активируют HOX-гены справа. Как это можно контролировать? Есть способы. Можно направить процесс активации потенциальных генов направо через кластеры HOX-генов. Клетки в это время ожидают гаструляции. Согласно этой идее, когда клетка ныряет через узелок, чтобы гаструляция произошла, она на самом деле активирует экспрессию множества HOX-генов, которые потенциально могут быть задействованы в нужный момент. Она помнит этот набор. Клетки, которые гаструлируют позже, находятся дальше от будущей головы эмбриона, экспрессируют набор генов дальше вправо (см. рис. 28). Так волна активации потенциальных генов будет иметь больше времени для продвижения направо через кластер. По этому механизму, порядок генов в HOX-кластерах на молекулярном уровне транслируется на порядок экспрессии генов HOX на эмбриональном уровне. А эмбрион уже достиг миллиметрового диапазона. Это один из немногих примеров взаимосвязи генетической и эмбриональной структуры.

Прежде чем изучать последствия экспрессии генов на разных уровнях оси «голова – хвост», стоит потратить немного времени, чтобы выяснить, как волна активации потенциальных генов в первую очередь проходит через HOX-кластеры. Детали этого процесса до сих пор тщательно исследуются, но общая схема механизма, кажется, начинает вырисовываться сквозь дымку множества экспериментальных результатов. В хромосомах ДНК может быть довольно компактно упакована среди белков. Это полезно для экономии пространства, но при этом гены недоступны для транскрипции. Принципиально ДНК может быть и в свободной, легко доступной форме. Большую часть времени многие участки хромосом плотно упакованы, а более свободные «петли» ДНК выходят за их пределы. Некоторые участки упакованы плотно. Некоторые никогда не были так упакованы. Некоторые из них могут быть в любом состоянии, в зависимости от присутствия того или иного ДНК-связывающего белка. Последние данные, полученные в ходе экспериментов над мышиными эмбрионами, позволяют предположить, что по крайней мере один из hoх-кластеров,[94] hoxb, может быть в любом из обозначенных состояний.

Перед активацией hoxb-генов кластер в компактном состоянии. Из всех генов hoxb-кластера самый правый ген (hoxb13) «похоронен» в глубине компактного клубка. hoxb1 наиболее доступен, будучи в начале компактной зоны. Экспрессия генов hoxb зависит от освобождения из этой «компактной тюрьмы». Это может случиться, если специфичные последовательности ДНК-связывающих белков присоединятся к ДНК с наиболее доступного конца и «перепрограммируют» упаковочные белки, так чтобы они позволили ДНК принять более свободную, петлеобразную форму. Эти ДНК-связывающие белки активируются ретиноевой кислотой. Эффект ретиноевой кислоты на hoxb-кластер настолько мощный, что его можно разглядеть даже в мышиных СКЭ, выращенных в простой чашке Петри.[95] Если постепенно добавить туда небольшое количество ретиноевой кислоты, «спрессованный» hoxb-кластер начинает ослабевать с конца. Так что hoxb1, hoxb2, hoxb3 и так далее будут доступны для транскрипции (рис. 29). Все это требует времени, что не удивительно, учитывая, что в ДНК hoxb-кластера около 150 000 оснований. Освобождение HOXb гена – постепенный процесс. Необходимо осуществлять контроль над порядком их «укладки» в кластере. Вероятно, то же самое верно[96] для hoxa-, с – и d-кластеров мыши и, по аналогии, для всех кластеров HOX человека.